先天性心疾患の頻度

 先天性心疾患の頻度は、Baltimore-Washington Infant Studyや、The Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program 1) などの大規模疫学調査に基づき、出生1000人につき約10人(約1%)とされている 2)。114論文のメタ解析によると、先天性心疾患の頻度は1930-1934年の0.06%から、1995年以降0.91%に増加している 3)。本邦における先天性心疾患の頻度は、1980年代の調査では1.06% 4)、2015年の調査では1.41%であった 5)


先天性心疾患の病型別発生頻度

先天性心疾患別の頻度を表1に示す 2),3),5),6)。いずれの報告でも心室中隔欠損(VSD)が30%以上と最も多く、心房中隔欠損(ASD)、肺動脈狭窄(PS)、動脈管開存(PDA)、Fallot四徴症(TOF)が続く。ASD、房室中隔欠損などの心室流入路異常や動脈管開存(PDA)は男性より女性に多く認められる一方、TOF、完全大血管転位(TGA)などの流出路異常、大動脈弁狭窄(AS)、大動脈縮窄(COA)などの左心系閉塞性疾患は男性に多い 7)。アジアでは欧米に比較して肺動脈狭窄、TOFなど右心系狭窄疾患が多く、AS、COAなどの左心系閉塞性疾患やTGAの頻度は低い 3)

先天性心疾患の成因

先天性心疾患の遺伝的要因として、染色体異常(染色体数の異常、欠失、重複など)が約8%、単一遺伝子病(病因遺伝子の点変異、欠失など)が約5%、環境的要因として母体の感染、全身病、薬剤などが約2%、残りの約85%は成因不明で、複数の疾患遺伝子群による遺伝的要因と環境的要因の相互作用による多因子遺伝と考えられる 8)。最近の総説では、染色体異常症候群(染色体の数的異常・大きな構造異常)12%、染色体微細欠失を含む新生遺伝子コピー数異常(de novo copy number variant: CNV)15%、タンパクに影響を及ぼす新生遺伝子変異(de novo gene mutation)10%、遺伝性・家族性の遺伝子変異(inherited gene mutation)1.3%、残り61.7%は成因不明(複数の遺伝的要因および環境的要因)と説明され、遺伝的要因が徐々に解明されている 9)。これまでに明らかにされた遺伝的要因を表2および表3 10),11) に、環境的要因を表4 1),12),13),14) に示す。

先天性心疾患の再発率

1) 多因子遺伝の再発率
①母親または父親が発端者の場合(表5
 母親が先天性心疾患の場合、子の再発率は経験的に2-20%(概ね5%前後)、父親が先天性心疾患の場合の再発率は1-5%(概ね3%前後)で、母親の方が父親より約2.5倍高い 7)。先天性心疾患の家族例についての本邦の調査では、ASDの親子間発症頻度はVSD、TOFに比べて有意に高く、またTOF家系では同一疾患再発率がVSD、ASD、PDA家系に比べ優位に低かった。ASDにおいては遺伝的要因が、TOFにおいては環境的要因がより強く関与する可能性が示唆される 15)
②同胞が発端者の場合(表6
 第1子が先天性心疾患の場合、次子の再発率は経験的に概ね2-3%である。同胞内に2人先天性心疾患がいる場合、次子の再発率は7-10%に、3人いる場合は次子の再発率は50%以上に上昇する 8)。また、一卵性双生児がともに先天性心疾患を有する確率は25%、二卵性双生児では6%である 6)。遺伝的に同一の一卵性双生児でも先天性心疾患が一致しない場合が多いことからも、先天性心疾患の成因として遺伝的要因と環境的要因の相互作用が示唆される。

2) 染色体異常、遺伝子異常の再発率 16)
先天性心疾患を40-50%に合併するDown症候群(表3)には、トリソミー型(95%)、転座型(3-4%)、モザイク型(1-2%)の核型がある。トリソミー型の児が生まれた場合、次子の再発率は、母親が35歳以下であれば0.5%、35歳以上であれば年齢に応じた一般頻度とほぼ同等である。転座型の場合、母親または父親が均衡型転座保因者であり、再発率は各々10%または2.5%である。モザイク型の場合の再発率はトリソミー型とほぼ同等とされる。18、13 トリソミーは、大多数がトリソミー型で、母親の年齢が高いと出生頻度が増加し、各々の再発率は一般頻度よりやや高い。親が均衡型転座保因者である場合、Down症候群と同様に再発率が高くなる。
22q11.2欠失症候群やWilliams症候群などの染色体微細欠失症候群(表3)や、NKX2-5変異やNoonan症候群などの単一遺伝子病(表4)は常染色体顕性(優性)遺伝形式であり、児の再発率は50%である。しかし遺伝子型が伝達されても先天性心疾患は再発しない場合もあり、その表現型・重症度は必ずしも一致しない。一方、染色体微細欠失ないし単一遺伝子病の児の両親の遺伝子型が正常な場合、親の性腺細胞に新生(de novo)突然変異が生じた結果と考えられ、次子の再発率は上昇しない。

遺伝カウンセリングの実際

 遺伝カウンセリングの際には意思決定を誘導せず(非指示性)、意思決定の手助けをする姿勢(支援的態度)が求められる 16)。遺伝学的検査は、単に病名をつけるためのものではなく、診断されることによりその自然歴についての情報が得られ、家族に包括的医療を提供する上での指標となるべきである。しかし、結果によっては、他の家族構成員の遺伝学的情報を推測し、家系内に心理的影響をもたらす可能性があることも伝えておく必要がある。
 成人先天性心疾患の患者にとって、わが子の心疾患再発率を知ることは切実な問題である。適切な遺伝カウンセリングのためには、前述のように、まず成因診断を正確におこなうことが重要である。
1) 多因子遺伝について:成人先天性心疾患の大半は多因子遺伝によると考えられ、経験的再発率を基盤としてカウンセリングをおこなう 17),18)。まず、家系内の心疾患発生状況を綿密に聴取し、患者家系が一般的な素因の家系か、家族性の強い家系(家系に複数の先天性心疾患患者がいる)かを確認する。家系内にあった先天性心疾患の自然治癒についても、十分に聴取する。特に心室中隔欠損症では50%近くも自然閉鎖があり、これらも遺伝的には家族歴ありとみなす必要がある。
多因子遺伝の場合、両親のいずれかが先天性心疾患であれば、その子供に先天性心疾患が発生する頻度は一般に高くなる。上述の通り、母親が先天性心疾患の場合5%前後(2〜20%)、父親の場合3%前後(1〜5%)と報告されており、母親からの再発率が高い(表57)。疾患別では左心系閉塞性疾患(大動脈狭窄など)の再発率が高いが、例えば、母親がチアノーゼ型心疾患である場合には、自然流産の率も高く、各疾患の再発率・疾患一致率の評価は慎重でなければならない。両親ともに先天性心疾患がある場合の児の経験的再発率は、いまだ不十分であるが、一方の親だけの場合に比して遺伝的素因が強く関与すると考えられ、症例によっては50%以上の再発率が推定される。参考値として、一方の親と児の1人に先天性心疾患がある28家系の調査では、経験的再発率86%と算出されている 19)
2) 妊娠・出産について:成人期に達した女性の場合、妊娠・出産に関する不安は大きい。本人の妊娠・出産に対するカウンセリングと、生まれてくる子供についての情報提供を行う。慌てないためにも、実際には思春期〜妊娠可能年齢になる頃には、カウンセリングを徐々に実施する必要がある。心血管病変の程度が軽く健常人と同様に妊娠・出産が可能な場合が多いが、残存病変のために、妊娠・出産に伴う循環動態の変化により、生命予後を左右する危険性が生じる場合もある。妊娠によって母体もしくは胎児死亡をきたす危険性の高い疾患群として、①肺高血圧症(Eisenmenger症候群を含む)、②心血管病変を伴うMarfan症候群、③重症心不全、④大動脈縮窄・左心系狭窄病変、⑥チアノーゼ性心疾患が挙げられ、⑦Fontan型手術後もハイリスクである 20), 21)。また、⑧機械弁置換後等でワーファリン内服中の場合、胎児への催奇形性が問題とされる。
3) 出生前診断について:多因子遺伝の先天性心疾患に関して、出生前診断として積極的に遺伝学的検査をおこなう適応はない 16),18)。NIPTなどの出生前遺伝学的検査法は、染色体異常のスクリーニング法であり、先天性心疾患の出生前診断法ではない。先天性心疾患の出生前診断のためには、胎児心臓超音波検査が唯一有力な方法である 16),18),22)。出生前診断の利点として、①動脈管依存性疾患における生後動脈管閉鎖に伴うショック症状の回避、②生直後に治療を開始する必要のある疾患の適切な分娩時期や分娩方法の選択、③計画的な新生児期カテーテル治療の導入などが挙げられる。さらに、④両親への疾患に対する理解と治療に関する十分な事前説明を行う時間を取ることができる等が考えられる一方、まだ見ぬわが子に対する両親の不安が強くなりすぎないような配慮も必要である。また、早期スクリーニングにより不要な中絶が増加する潜在的危険性があり、倫理面での十分な配慮も必要である。したがって、胎児心臓超音波検査によるスクリーニングの正しい理解と小児科・産科間での周産期の連携、家族の不安に対する助産師、臨床心理士を含めた精神的支援体制、医療チームでの倫理的問題の検討や、インフォームドコンセントを含めたカウンセリングが必要である 22)。 4) 染色体/遺伝子異常による先天性心疾患について:染色体/遺伝子異常による先天性心疾患は少数であるが、①遺伝学的検査による診断、②保因者診断、③再発率、④先天性心疾患と他の症状(症候群)の自然歴、予後、包括的管理、⑤出生前診断など、遺伝カウンセリングの内容は多岐にわたることが多い 16), 18)。遺伝学的検査の実施にあたっては、遺伝カウンセリングとインフォームドコンセントが必須である。上述の「染色体異常、遺伝子異常の再発率」を基盤とする。適切なカウンセリングを実施するためには、染色体/遺伝子異常を明らかにする必要があるが、上述の通り、診断が確定しても児の臨床表現型(自然歴・予後)を確実に予測することができない場合が多いため、家族に過度の不安を与えることなく、症候群についての幅広い知識をもって、家族を長期的、包括的にフォローしていくことが大切である。

表1. 先天性心疾患の病型別発生頻度の比較

VSD: 心室中隔欠損、ASD: 心房中隔欠損、TOF: ファロー四徴症、PS: 肺動脈狭窄、PDA: 動脈管開存、TGA: 完全大血管転位、COA: 大動脈縮窄、AVSD: 房室中隔欠損、DORV: 両大血管右室起始、AS: 大動脈狭窄、SV: 単心室

表2. 先天性心疾患を合併する主な染色体異常症候群

ASD:心房中隔欠損、VSD:心室中隔欠損、PDA:動脈管開存、LSVC:左上大静脈、TOF:Fallot四徴症、CoA:大動脈縮窄、PS:肺動脈狭窄、TAPVR:総肺静脈還流異常、PTA:総動脈管症、AVSD:房室中隔欠損、PA:肺動脈閉鎖、DORV:両大血管右室起始、BAV:大動脈二尖弁、HLHS:左心低形成症候群、AS:大動脈狭窄、TGA:完全大血管転位、BPV:肺動脈二尖弁、MVP:僧房弁逸脱、IAA:大動脈弓離

表3. 先天性心疾患を合併する主な遺伝子異常


表4. 先天性心疾患に関与する環境因子

CTD: 円錐動脈幹異常、AVSD: 房室中隔欠損、RR: 相対危険度、PDA: 動脈管開存、PS: 肺動脈狭窄、TOF: ファロー四徴症、VSD: 心室中隔欠損、AS: 大動脈狭窄、COA: 大動脈縮窄、HLHS: 左心低形成症候群、IAA: 大動脈弓離断、ASD: 心房中隔欠損

表5. 先天性心疾患の再発率(母または父罹患例)

VSD: 心室中隔欠損、ASD: 心房中隔欠損、AVSD: 房室中隔欠損、PS: 肺動脈狭窄、TOF: ファロー四徴症、COA: 大動脈縮窄、AS: 大動脈狭窄

表6. 先天性心疾患の再発率(同胞罹患例)

VSD: 心室中隔欠損、ASD: 心房中隔欠損、AVSD: 房室中隔欠損、PDA: 動脈管開存、PS: 肺動脈狭窄、TOF: ファロー四徴症、TGA: 完全大血管転位、COA: 大動脈縮窄、AS: 大動脈狭窄、HLHS: 左心低形成症候群、TA: 三尖弁閉鎖

文 献

1) Reller MD, et al.: Prevalence of congenital heart defects in metropolitan Atlanta, 1998-2005. J Pediatr 2008; 153: 807-813
2) Botto LD: Epidemiology and prevention of congenital heart defects. Allen HD, et al. (eds), Moss and Adams’ Heart disease in infants, children, and adolescents including the fetus and young adult. 9th ed., Wolters Kluwer, 2016; 55-86
3) van der Linde D, et al.: Birth prevalence of congenital heart disease worldwide. A systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2241-2247
4) 中澤誠, 他: わが国における新生児心疾患の発生状況(厚生省心身障害研究, 心疾患研究班研究報告より). 日児誌 1986; 90: 2578-2587
5) CHDサーベイランス2015調査結果. JSPCCS NEWS LETTER 2017 No.1
(http://jspccs.jp/wp-content/uploads/JSPCCSNewsLetter2017-1.pdf)
6) 松岡瑠美子, 他: 先天性心血管疾患の疫学調査 -1990年4月~1999年7月, 2654家系の報告-. 日小循会誌 2003; 19: 606-621
7) van der Bom T, et al.: The changing epidemiology of congenital heart disease. Nat Rev Cardiol 2011; 8: 50-60
8) 山岸敬幸: 生涯先天性心疾患-先天性心疾患の成因・発生から成人期、そして次世代への影響-. 日小循会誌 2010; 26: 29-32
9) Akhirome E et al. The Complex Genetic Basis of Congenital Heart Defects. Circ J. 2017; 81: 629-634.
10) Pierpoint ME et al.:Genetic basis for congenital heart defects: current knowledge. a scientific statement from the american heart assosiation congenital cardiac defects committee, council on cardiovascular Disease in the young: endorsed by the american academy of pediatrics. Circulation.115:3015-38,2007
11) Fahed AC et al.:Genetics of congenital heart disease: the glass half empty. Circ Res. 112(4):707-20,2013
12) Hartman RJ, et al.: The contribution of chromosomal abnormalities to congenital heart defects: A population –based study. Pediatr Cardiol 2011; 32: 1147-1157
13) Jenkins KJ, et al.: Noninherited risk factors and congenital cardiovascular defects: Current knowledge. A scientific statement from the American Heart Association council on cardiovascular disease in the young. Circulation 2007; 115: 2995-3014
14) Liu S, et al.: Effect of folic acid food fortification in Canada on congenital heart disease subtypes. Circulation 2016; 134: 647-655
15) 松岡瑠美子, 他: 家族内発症心血管疾患(心室中隔欠損、心房中隔欠損、ファロー四徴症、動脈管開存)に関する疫学調査報告-1999年8月~2002年7月-. 日小循会誌 2003; 19: 622-628
16) 日本循環器学会2010年度合同研究班(班長:永井良三):心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン(2011年改訂版)
17) 石崎怜奈、山岸敬幸:先天性心疾患の疫学「成因論と遺伝子異常」中澤誠編 先天性心疾患 メジカルビュー社 p.-, 2014
18) 山岸敬幸、古道一樹:小児科医のための遺伝学 先天性心疾患 小児内科 40(8):1339-1345,2008
19) 安藤正彦:心臓血管系の疾患と遺伝学—主に先天性心疾患の遺伝相談.小児科診療50:868,1987.
20) 日本循環器学会2010年度合同研究班(班長:丹羽公一郎):成人先天性心疾患診療ガイドライン(2011年改訂版)
21) 日本循環器学会2009年度合同研究班(班長:丹羽公一郎):心疾患患者の妊娠・出産の適応、管理に関するガイドライン(2010年改訂版)
22) 胎児心エコー検査ガイドライン(胎児心エコー検査ガイドライン作成委員会編:班長里見元義)日本小児循環器学会雑誌22号5巻文献
1) Reller MD, et al.: Prevalence of congenital heart defects in metropolitan Atlanta, 1998-2005. J Pediatr 2008; 153: 807-813
2) Botto LD: Epidemiology and prevention of congenital heart defects. Allen HD, et al. (eds), Moss and Adams’ Heart disease in infants, children, and adolescents including the fetus and young adult. 9th ed., Wolters Kluwer, 2016; 55-86
3) van der Linde D, et al.: Birth prevalence of congenital heart disease worldwide. A systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2241-2247
4) 中澤誠, 他: わが国における新生児心疾患の発生状況(厚生省心身障害研究, 心疾患研究班研究報告より). 日児誌 1986; 90: 2578-2587
5) CHDサーベイランス2015調査結果. JSPCCS NEWS LETTER 2017 No.1
(http://jspccs.jp/wp-content/uploads/JSPCCSNewsLetter2017-1.pdf)
6) 松岡瑠美子, 他: 先天性心血管疾患の疫学調査 -1990年4月~1999年7月, 2654家系の報告-. 日小循会誌 2003; 19: 606-621
7) van der Bom T, et al.: The changing epidemiology of congenital heart disease. Nat Rev Cardiol 2011; 8: 50-60
8) 山岸敬幸: 生涯先天性心疾患-先天性心疾患の成因・発生から成人期、そして次世代への影響-. 日小循会誌 2010; 26: 29-32
9) Akhirome E et al. The Complex Genetic Basis of Congenital Heart Defects. Circ J. 2017; 81: 629-634.
10) Pierpoint ME et al.:Genetic basis for congenital heart defects: current knowledge. a scientific statement from the american heart assosiation congenital cardiac defects committee, council on cardiovascular Disease in the young: endorsed by the american academy of pediatrics. Circulation.115:3015-38,2007
11) Fahed AC et al.:Genetics of congenital heart disease: the glass half empty. Circ Res. 112(4):707-20,2013
12) Hartman RJ, et al.: The contribution of chromosomal abnormalities to congenital heart defects: A population –based study. Pediatr Cardiol 2011; 32: 1147-1157
13) Jenkins KJ, et al.: Noninherited risk factors and congenital cardiovascular defects: Current knowledge. A scientific statement from the American Heart Association council on cardiovascular disease in the young. Circulation 2007; 115: 2995-3014
14) Liu S, et al.: Effect of folic acid food fortification in Canada on congenital heart disease subtypes. Circulation 2016; 134: 647-655
15) 松岡瑠美子, 他: 家族内発症心血管疾患(心室中隔欠損、心房中隔欠損、ファロー四徴症、動脈管開存)に関する疫学調査報告-1999年8月~2002年7月-. 日小循会誌 2003; 19: 622-628
16) 日本循環器学会2010年度合同研究班(班長:永井良三):心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン(2011年改訂版)
17) 石崎怜奈、山岸敬幸:先天性心疾患の疫学「成因論と遺伝子異常」中澤誠編 先天性心疾患 メジカルビュー社 p.-, 2014
18) 山岸敬幸、古道一樹:小児科医のための遺伝学 先天性心疾患 小児内科 40(8):1339-1345,2008
19) 安藤正彦:心臓血管系の疾患と遺伝学—主に先天性心疾患の遺伝相談.小児科診療50:868,1987.
20) 日本循環器学会2010年度合同研究班(班長:丹羽公一郎):成人先天性心疾患診療ガイドライン(2011年改訂版)
21) 日本循環器学会2009年度合同研究班(班長:丹羽公一郎):心疾患患者の妊娠・出産の適応、管理に関するガイドライン(2010年改訂版)
22) 胎児心エコー検査ガイドライン(胎児心エコー検査ガイドライン作成委員会編:班長里見元義)日本小児循環器学会雑誌22号5巻591-613 (2006) 591-613 (2006)

 

 
PAGE TOP
inserted by FC2 system